细说心肌肌钙蛋白


肌钙蛋白是肌肉收缩的调节蛋白。心肌肌钙蛋白(cTn)是由三种不同基因的亚基组成:心肌肌钙蛋白TcTnT)、心肌肌钙蛋白IcTn I)和肌钙蛋白CTnC)。目前,用于ACS实验室诊断的是cTnTcTnI
肌钙蛋白TTnT分子量为 37KD,是原肌球蛋白结合亚基。有三种亚型:骨骼肌肌钙蛋白TsTnT)包括快骨骼肌型和慢骨骼肌型,此外还有心肌型。心肌肌钙蛋白TcTnT)的大部分是以C-T-I的复合物形式存在于细丝上,6%8%以游离的形式存在于心肌细胞浆中。因cTnT与骨骼肌TnT的基因编码不同,骨骼肌中无cTnT的表达。cTnT相对于两种骨骼肌亚型有40%的不同源性。cTnT分子稳定、亲水、特异性抗原决定簇的反应性好。目前所用的单克隆抗体为对心肌特异的捕捉抗体和标记抗体。
TnI(肌钙蛋白I存在三种亚型:骨骼肌肌钙蛋白IsTnI)中存在快骨骼肌型和慢骨骼肌型,它们具有相似的分子量(20KD),但二者之间的氨基酸序列约存在40%的差异;第三种为心肌型。心肌肌钙蛋白IcTnI)与骨骼肌型的氨基酸序列也存在40%的差异。但人的eTnI氨基末端比sTnI31amino acid,使其molecularweight达到22KD,这种独特的顺序使之具有较高的心肌特异性,有助于制备相应的单克隆。cTn是以cTnI-C-T复合物和游离cTnI形式存在于心肌细胞中,心肌损伤时释放到血循环中后,cTnI-C-T可进一步分解为cTnI-C复合物和游离cTnI。故血循环中除cTnI C-T、游离cTnI外还有cTnI-C,而且cTnI-C是其在血液中的主要形式。其代谢产物由肾脏排出体外。
TnC分子量为18KD,是Ca2+结合亚基,每个分子结合2Ca2+。心肌和骨骼肌的TnC结构相同。
由于cTnTcTnI与骨骼肌中的异质体分别由不同基因编码,具有不同的氨基酸顺序,有独特的抗原性,故它们的特异性要明显优于CKMB同工酶。
心肌以外的肌肉组织出现损伤或疾病时,CKCK-MB可能会升高,而cTnTcTnI则不会超过其临界值。由于它们在正常血清中含量极微,在AMI时明显增高,且增高倍数一般都超过总CKCK-MB的变化。
cTnTcTnI由于分子量小,发病后游离的cTn从心肌细胞浆内迅速释放人血,血中浓度迅速升高,其时间和CKMB相当或稍早。虽然肌钙蛋白半寿期很短(cTnT 2小时,游离cTnI的半寿期据报道为2h5d不等),但其从肌原纤维上降解的过程持续时间很长,可在血中保持较长时间的升高,故它兼有CK-MB升高较早和LD1诊断时间窗长的优点。故目前cTn已有逐渐取代酶学指标的趋势。


cTn在急性心肌梗死诊断中的界值
目前急性心肌梗死诊断采用 1+1 模式:心肌酶学标志物 (推荐 cTn)升高,伴下列至少 1 项:
1心肌缺血的临床症状;
2心电图出现新的心肌缺血变化;
3心电图出现病理性 Q 波;
4影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常。
那么 cTn 升高到多少可以诊断心肌梗死?按照 《2012 年全球急性心肌梗死统一定义》的提法,超过正常参考值上限的第 99 百分位值即界定为异常。需要注意的是,刚接受 PCI 术后如果再梗,诊断标准是超过正常参考值上限的第 99 百分位数值的 5 倍;刚接受CABG 后再梗,诊断标准是超过正常参考值上限的第 99 百分位数值的 10 倍。

cTn升高与急性心肌梗死的确诊

cTn 升高仅能代表心肌细胞损伤,而由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起急性闭塞导致心肌细胞缺血缺氧最终坏死,仅仅是心肌细胞损伤的众多原因之一。《2012 年的全球急性心肌梗死统一定义》列举了 20 余种可以引起心肌细胞损伤的病因(表 1)。

1 肌钙蛋白增高的各种病因


cTn阴性与急性心肌梗死的排除

从心肌梗死全球统一定义来看,没有心肌酶学阴性的急性心肌梗死,但以下这些情况仍需要排除:
1cTn释放入外周循环时间窗未到,随后会被检测证实升高;
2cTn释放入外周循环时间窗未到患者就已经猝死;
3)检验试剂不可靠;
4)坏死心肌组织产生的cTn无法释入循环。
5)如果在急性冠脉综合征中血管曾经闭塞或濒临闭塞,引起典型胸痛症状和两个以上导联 ST段弓背上抬超过诊断值,经过积极治疗或血运重建使得本已经闭塞或濒临闭塞的血管得以再通,cTn 未升高,是否算急性心肌梗死?目前 hs-cTn 敏感性足以检测出微小的梗死病灶,甚至连心衰、肾衰出现心肌微坏死都能检出,上述情况如果并未引起心肌坏死和 cTn 增高,那本身也就不符合心肌梗死的定义。

cTn与心力衰竭
cTn 轻度升高是冠心病急性心肌梗死引起还是心衰引起?cTn 升高 10 倍是急性心肌梗死吗?心衰的 cTn 一般不超过 3 倍吗?在心衰中 cTn 升高水平越高远期死亡率越高吗?
回答这些问题,首先需要明确两点:心衰分为急性心衰和慢性心衰;心衰的病因学诊断是重点。
首先,经严格药物治疗后,长期慢性中度心衰是不能和急性中度心衰纳入同一体系评价 cTn 意义的。在慢性心衰前提下,即使中、重度心衰也很难引起cTn 10 倍以上的增高,甚至长期高于正常值就已经可以对远期死亡率造成重大影响。
其次,如果有ST 段弓背上抬或新发左束支阻滞或病理性 Q 波,此时 cTn 增高伴有心衰,那么在 12 小时甚至 24 小时之内各种血运重建的收益是明显的,不必纠结 cTn 增高到底是心衰还是急性心肌梗死引起。
最后,若仅有 ST 段压低或 T 波倒置伴胸闷、胸痛,那么 cTn 增高是因非 ST 段抬高型急性心肌梗死引起还是因心衰加重引起? NSTEMI STEMI 从发病机制、诊断流程到治疗方案都有很大不同,所以cTn 的解读方式也不相同,对 NSTEMI 患者也不推荐溶栓。无论是心衰还是 NSTEMI,只要 cTn 升高即属高危,有 PCI 指征,如果伴随心源性休克,有条件应迅速 PCI 治疗。

cTn与肾功能不全
在慢性肾功能不全患者中常出现 cTnTcTnI 增高而不伴有急性冠脉综合征的情况。有研究表明临床上无急性冠脉综合征的慢性肾功能不全患者中有近 50% cTnT 升高,近 20% 会出现cTnI 的升高。
慢性肾功能不全引起 cTn 增高,考虑主要和慢性肾功能不全尤其是尿毒症时引起心衰、心肌炎、心包炎导致心肌微损伤有关。同时 GFR 下降导致 cTn 分解片段清除障碍。对于病情稳定的慢性肾功能不全患者, cTn 升高,其近期或远期的死亡率增加 25 倍。
致力于慢性肾衰患者 cTn 正常值校正公式的研究很多,部分研究确实也界定了依据GFR cTnTcTnI 的校正公式,但由于影响因素众多,计算公式繁琐,不适宜在临床推广。
总之在临床实践中我们应该意识到慢性肾功能不全患者 cTnTcTnI 会出现增高并和GFR 有明确的相关性,具体校正公式无法确定。但如果出现 cTnTcTnI 明显增高或升高符合急性心肌梗死的变化规律应视为有临床意义的增高,可结合患者症状及其他临床检查诊断急性心肌梗死。